Restauration auditive : sonder les effets du bruit sur un système auditif réparé par thérapie génique // Hearing restoration: probing the effects of noise on an auditory system rescued by gene therapy

Organisation/Company

Université Paris Cité

Research Field

Biological sciences » Biology

Researcher Profile

Recognised Researcher (R2)
Leading Researcher (R4)
First Stage Researcher (R1)
Established Researcher (R3)

Country

France

Application Deadline

31 May 2025 - 22:00 (UTC)

Type of Contract

Temporary

Job Status

Full-time

Is the job funded through the EU Research Framework Programme?

Not funded by a EU programme

Is the Job related to staff position within a Research Infrastructure?

No

La surdité est l'atteinte sensorielle la plus fréquente touchant actuellement plus de 6% de la population mondiale. Les formes héréditaires de surdité représentent 60-80% des cas dans les pays développés et sont généralement liées à un dysfonctionnement des cellules sensorielles auditives situées dans l'organe de la cochlée. L'étude des mécanismes pathophysiologiques qui sous-tendent ces surdités a permis de déchiffrer la physiologie moléculaire de la cochlée et de mettre au point les premières thérapies géniques innovantes. Des preuves de concept ont déjà été obtenues chez des modèles murins, et le premier essai clinique pour le gène codant l'otoferline, une protéine synaptique clé des cellules sensorielles auditives, a eu lieu en 2024 chez des enfants avec des résultats prometteurs.
Or, la restauration auditive soumet un système auditif inactif à une arrivée soudaine et massive de stimulations sensorielles. L'objectif du projet de thèse sera d'évaluer les effets bénéfiques et délétères de l'exposition sonore suite à une restauration auditive. En effet, deux phénomènes opposés surviennent. D'un côté, il est admis que la stimulation auditive est bénéfique après une perte auditive d'origine traumatique car elle prévient le déséquilibre de la balance excitation/inhibition consécutif à la déprivation sensorielle, qui est à l'origine de troubles perceptifs tels que les acouphènes, la perception de sons fantômes, ou l'hyperacousie, une perception exacerbée des sons du quotidien. De l'autre côté, l'exposition prolongée à des sons de moyenne/forte intensité peut aussi entraîner une fatigue auditive voire des dommages irréversibles des cellules sensorielles auditives et/ou des neurones du nerf auditif chez le sujet sain, ce qui détériore la perception auditive et l'intelligibilité de la parole. Il est donc primordial de déterminer si le système auditif des personnes pouvant bénéficier d'une restauration auditive par thérapie génique présentera une résistance au bruit et/ou une fatigabilité similaire à des personnes normo-entendantes ou si le fait d'avoir été sourd pendant des périodes critiques de développement rend leur audition plus fragile.
Pour répondre à ces questions, le doctorant utilisera un nouveau modèle où des souris mutantes cre-dépendantes naissent sourdes et retrouvent leur audition après injection de tamoxifène pour activer une creERT2. Ce nouveau modèle génétique permet de restaurer l'audition à tout âge. Le candidat se concentrera à la fois sur la neurophysiologie et le comportement pour étudier la plasticité induite par la nouvelle stimulation auditive et la résistance au bruit du système auditif réparé. À cette fin, l'étudiant testera i) l'importance de l'âge de la restauration auditive dans les aspects bénéfiques et délétères de la stimulation auditive et ii) le niveau de performance auditive et le comportement social des animaux après la restauration de l'audition en absence et en présence d'un milieu sonore enrichi ou bruyant.
Le candidat bénéficiera d'un système très innovant 'BigBrother', qui permet un suivi quotidien des changements dans l'activité neuronale, les paramètres physiologiques et les performances comportementales d'une colonie de souris en l'absence de l'expérimentateur. En bref, cette installation combine l'intelligence artificielle, la surveillance vidéo et la localisation des animaux par des implants RFID afin de déchiffrer les comportements individuels et les interactions sociales au sein de la colonie. Des implants neuronaux sans fil permettent d'enregistrer les mêmes neurones d'un jour à l'autre. Les résultats obtenus permettront d'évaluer dans quelle mesure la stimulation auditive post-récupération peut favoriser ou compromettre les résultats des thérapies géniques à venir. Le doctorat se déroulera au sein de l'équipe 'Plasticité des circuits auditifs centraux' de l'Institut de l'Audition, un centre de recherche de l'Institut Pasteur à Paris.
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Deafness is the most common sensory impairment, currently affecting over 6% of the world's population. Hereditary forms of deafness account for 60-80% of cases in developed countries and are generally linked to dysfunction of the auditory sensory cells located in the cochlea. The study of the pathophysiological mechanisms underlying these deafness forms has made it possible to decipher the molecular physiology of the cochlea and to develop the first innovative gene therapies. Proofs of concept have already been obtained in mouse models, and the first clinical trial for the gene encoding otoferlin, a key synaptic protein in auditory sensory cells, took place in 2024 in children with promising results.
Hearing restoration subjects an inactive auditory system to a sudden and massive influx of sensory stimuli. The aim of this PhD project will be to evaluate the beneficial and deleterious effects of sound exposure following hearing restoration. In fact, two opposing phenomena arise. On the one hand, it is accepted that auditory stimulation is beneficial after traumatic hearing loss, as it prevents the imbalance in the excitation/inhibition ratio resulting from sensory deprivation, which is at the root of perceptual disorders such as tinnitus, the perception of phantom sounds, or hyperacusis, an exacerbated perception of everyday sounds. On the other hand, prolonged exposure to medium/high-intensity sounds can also lead to auditory fatigue and even irreversible damage to auditory sensory cells and/or auditory nerve neurons in healthy subjects, impairing auditory perception and speech intelligibility. It is therefore vital to determine whether the auditory system of people benefitting from hearing restoration by gene therapy will have a similar resistance to noise and/or fatigability to normal-hearing individuals, or whether deafness during critical periods of development makes their hearing more fragile.
To answer these questions, the PhD student will use a new model in which cre-dependent mutant mice are born deaf and regain their hearing after tamoxifen injection to activate a creERT2. This new genetic model makes it possible to restore hearing at any age. The candidate will focus on both neurophysiology and behavior to study the plasticity induced by the new auditory stimulation and the noise resistance of the repaired auditory system. To this end, the student will test i) the importance of the age of hearing restoration in the beneficial and deleterious aspects of auditory stimulation and ii) the level of auditory performance and social behavior of animals after hearing restoration in the absence and presence of an enriched or noisy sound environment.
The candidate will benefit from a highly innovative 'BigBrother' system, which enables daily monitoring of changes in neural activity, physiological parameters and behavioral performance of a colony of mice in the absence of the experimenter. In short, this installation combines artificial intelligence, video surveillance and animal tracking via RFID implants to decipher individual behaviors and social interactions within the colony. Wireless neural implants enable the same neurons to be recorded from one day to the next. The results obtained will make it possible to assess the extent to which post-recovery auditory stimulation can promote or compromise the results of future gene therapies. The PhD will take place within the 'Plasticity of central auditory circuits' team at the Institut de l'Audition, a research center of the Institut Pasteur in Paris.
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Début de la thèse : 01/10/2025
WEB : http://www.institut-audition.fr/
Funding category: Contrat doctoral
Concours pour un contrat doctoral

Website

https://www.abg.asso.fr/fr/candidatOffres/show/id_offre/129443

- Le candidat doit être très motivé, faire preuve d'une grande curiosité scientifique et aimer le travail expérimental sur des modèles animaux.
- Le candidat doit avoir une très solide formation scientifique en biologie. Une formation pluridisciplinaire est un plus (par exemple en neurosciences, physique-chimie, informatique ou en études médicales...).
- Le candidat doit être capable de s'adapter et de collaborer.
- Très bonnes capacités rédactionnelles- The candidate should be highly motivated, have a high scientific curiosity, and enjoy experimental work using animal models.
- The candidate is expected to have a very strong scientific background in biology. Multidisciplinary training is a plus (eg. Neuroscience, computer science, physics-chemistry or medical studies…)
- Adaptive and very collaborating
- Very good writing skills

Number of offers available

1

Company/Institute

Université Paris Cité

Country

France

City

Paris

Geofield

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