Expression du gène du récepteur nicotinique de l'acétylcholine spécifique à l'homme, CHRFAM7A, dans les cellules neuronales et microgliales dérivées des iPSC et son rôle dans la pathogenèse de la maladie d'Alzheimer. // Expression of the human-specific ni

Organisation/Company

Université Paris Cité

Research Field

Biological sciences » Biology

Researcher Profile

Recognised Researcher (R2)
Leading Researcher (R4)
First Stage Researcher (R1)
Established Researcher (R3)

Country

France

Application Deadline

31 May 2025 - 22:00 (UTC)

Type of Contract

Temporary

Job Status

Full-time

Is the job funded through the EU Research Framework Programme?

Not funded by a EU programme

Is the Job related to staff position within a Research Infrastructure?

No

La maladie d'Alzheimer (MA) est une maladie neurodégénérative qui entraîne des troubles de la mémoire et des fonctions cognitives. L'accumulation du peptide β-amyloïde (Aβ) conduit à la formation de plaques amyloïdes dans le cerveau des patients et représente un marqueur important de la MA. L'existence d'une corrélation directe entre la formation des plaques amyloïdes et la progression de la MA est toujours inconnue. Il est essentiel d'identifier les mécanismes moléculaires précoces impliqués à la fois dans la pathogénèse de la maladie et dans le contrôle de l'apparition des signes précoces de la MA. La perte du tonus cholinergique semble responsable du déclin cognitif observé chez les patients atteints de MA, mais les médicaments actuels se limitent à améliorer la signalisation cholinergique et certains symptômes associés chez les patients. Le développement de modèles de xénogreffes visant à greffer des cellules neurales dérivées de cellules souches pluripotentes humaines (hiPSC) dans le cerveau de souris est un outil puissant pour décrypter in-vivo les mécanismes moléculaires et cellulaires impliqués dans la pathogénèse de la MA. Au sein du laboratoire, nous développons ces approches pour analyser in-vivo les caractéristiques des neurones humains et des cellules non neuronales plusieurs mois après leur transplantation (PMIDs : 30139379 ; 32769989 ; 31982375). La transplantation de cellules progénitrices dérivées d'hiPSC chez la souris s'effectue aux stades néonatal et adulte et au stade embryonnaire (E17.5) (PMID : 10093207). La production d'Aβ sera obtenue par transduction virale de la protéine précurseur de l'amyloïde humaine portant des mutations pathogènes pour déclencher le dépôt d'Aβ dans les régions cérébrales ciblées (PMIDs : 27999185 ; 27522251). L'objectif du projet de doctorat est d'adapter ces approches à l'étude des cellules microgliales. En effet, les cellules microgliales régulent la pathogenèse de la MA et maintiennent les activités cérébrales, mais elles peuvent également augmenter les lésions en sécrétant des facteurs inflammatoires délétères pour les neurones. Un nombre croissant de protocoles ont été développés pour différencier les cellules microgliales en cellules souches humaines, parallèlement à leur transplantation dans le cerveau de souris in-vitro (PMIDs : 31772018 ; 33424025). La différentiation des hiPSC en microglie est maintenant bien maitrisée au laboratoire. Les récepteurs cholinergiques nicotiniques de l'acétylcholine (nAChR) jouent un rôle important dans la MA (PMID : 25514383) et sont exprimés par les neurones et la microglie. CHRFAM7A est un gène spécifique à l'homme récemment identifié (PMID : 25701707). Il résulte d'une fusion entre une duplication partielle du gène CHRNA7 et du gène ULK4 et le produit de ce gène modifie l'activité du récepteur α7-nAChR. Des études ont montré que l'Aβ peut se lier directement à la sous-unité α7 dans les neurones (PMID : 34067314). Aussi, le récepteur α7-nACh et son modulateur spécifique à l'homme représentent des cibles importantes pour des recherches plus approfondies. L'expression de CHRFAM7A est corrélée à la sévérité de la MA en lien avec ses variations du nombre de copies (CNV) (PMID : 24787912). Sur la base de nos études en cours et la disponibilité de divers outils génétiques, le projet de doctorat visera également à déterminer si les altérations génétiques de CHRFAM7A entraînent une perte de fonction du récepteur et si les CNV dans ce gène pourraient être liés à la gravité de la MA. En outre, le projet se concentrera sur l'étude des interactions entre Aβ et nAChR ainsi que sur leur rôle dans la pathogenèse de la MA, en utilisant à la fois des neurones humains greffés et de la microglie dans le cerveau de souris.
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Alzheimer's disease (AD) is a neurodegenerative disorder with memory and cognitive impairments. An accumulation of the β-amyloid (Aβ) peptide to form amyloid plaques occurs within the brain and represents one of the main hallmarks of the disease. However, the direct correlation between the levels of amyloid plaques and the progression of AD is still unknown. It is essential to identify the molecular mechanisms that are involved in potential protection against the onset of AD. The loss of cholinergic tone is hypothesized to be responsible for cognitive decline observed in AD patients. Current medication is restricted to enhancing cholinergic signaling for symptomatic treatment of these patients. There is therefore an urgent need for more sophisticated models of AD that closely represent the main features and changes that occur in the brain of patients with AD. The model with patient-derived induced pluripotent stem cells (iPSC) is a powerful tool for elucidating the mechanisms which underly the pathogenesis of AD which potentially provide the means for future curative measures. The development of humanized chimeric mouse models consists of grafting human neural cells derived from iPSC into the mouse brain. As the main features of cortical networks and their alterations during brain development cannot be reproduced in-vitro, these in-vivo models have been used to investigate the mechanisms by which reprogrammed human neurons and non-neural cells integrate into the mouse brain at early stages of brain development and display functional activities after transplantation. In our laboratory, we have been developing similar approaches that allow us to analyze individual human neurons and non-neural cells in-vivo over time (PMIDs: 30139379; 32769989; 31982375). These approaches include the transplantation of human precursor cells derived from iPSC in mouse neonate, in adult mice, and in mouse embryos (E17.5) (PMID: 10093207). Aβ production will be achieved with viral transduction of human amyloid precursor protein harboring pathogenic mutations to trigger Aβ deposition in targeted brain regions (PMIDs: 27999185; 27522251).
The aim of the PhD project is to adapt these approaches to study microglial cells. Indeed, microglial cells regulate AD pathogenesis by helping to maintain the brain normal activities, but they can also increase brain damage by secreting inflammatory factors that are deleterious to neurons. Over the past five years, an increasing number of protocols have been developed to differentiate microglial cells from human stem cells, in parallel with their transplantation into mouse brain in-vitro (PMIDs: 31772018; 33424025). Nicotinic cholinergic acetylcholine receptors (nAChR) play an important role in AD (PMID: 25514383) and are expressed both by neurons and microglia. CHRFAM7A is a human-specific nAChR gene which was identified a decade ago (PMID: 25701707). It represents a partial duplicate of CHRNA7 that can modulate the function of alpha7-nAChR in-vitro and reduce its functions. Since Aβ is able to bind directly to the alpha7 subunit in neurons (PMID: 34067314), the alpha7-nAChR and its human-specific modulator are important cellular targets which require further investigations. The expression level of CHRFAM7A correlates with the state of AD in patients vs. control individual and is linked to its copy number variations (CNV) (PMID: 24787912). In the light of our ongoing studies and availability of diverse genetic tools, the PhD project will further aim to determine whether the genetic alterations of CHRFAM7A result in a loss of receptor function and whether CNV in this gene are linked to the severity of AD. In addition, the project will focus on studying the interactions between Aβ and nAChR as well as their role in pathogenesis of AD, using both grafted human neurons and microglia into mouse brain.
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Début de la thèse : 01/10/2025
WEB : https://research.pasteur.fr/en/team/integrative-neurobiology-of-cholinergic-systems/
Funding category: Contrat doctoral
Concours pour un contrat doctoral

Website

https://www.abg.asso.fr/fr/candidatOffres/show/id_offre/129448

Une expérience avec culture des iPSC humaine est souhaitéePrior experience with iPSC cultures is preferred

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